Activation of the endoplasmic reticulum unfolded protein response by lipid disequilibrium without disturbed proteostasis in vivo
Notice bibliographique
Résumé
The Mediator is a conserved transcriptional coregulator complex required for eukaryotic gene expression. In Caenorhabditis elegans, the Mediator subunit mdt-15 is essential for the expression of genes involved in fatty acid metabolism and ingestion-associated stress responses. mdt-15 loss of function causes defects in reproduction and mobility and shortens lifespan. In the present study, we find that worms with mutated or depleted mdt-15 (mdt-15 worms) exhibit decreased membrane phospholipid desaturation, especially in phosphatidylcholine. Accordingly, mdt-15 worms exhibit disturbed endoplasmic reticulum (ER) homeostasis, as indicated by a constitutively activated ER unfolded protein response (UPR(ER)). Activation of this stress response is only partially the consequence of reduced membrane lipid desaturation, implicating other mdt-15-regulated processes in maintaining ER homeostasis. Interestingly, mdt-15 inactivation or depletion of the lipid metabolism enzymes stearoyl-CoA-desaturases (SCD) and S-adenosyl methionine synthetase (sams-1) activates the UPR(ER) without promoting misfolded protein aggregates. Moreover, these worms exhibit wild-type sensitivity to chemically induced protein misfolding, and they do not display synthetic lethality with mutations in UPR(ER) genes, which cause protein misfolding. Therefore, the constitutively activated UPR(ER) in mdt-15, SCD, and sams-1 worms is not the consequence of proteotoxic stress but likely is the direct result of changes in ER membrane fluidity and composition. Together, our data suggest that the UPR(ER) is induced directly upon membrane disequilibrium and thus monitors altered ER homeostasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».