Abstract 281: Novel nucleic acid constructs and formulations for treatment of bladder cancer and malignant ascites
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Nucleic acid-based therapeutics offer significant promise in treatment of difficult diseases by providing high sequence specificity against target genes including “non-druggable targets”. Different nucleic acid constructs, single-stranded antisense oligonucleotides, microRNA mimetics, miRNA-specific antagomirs (AntimiR), and double-stranded short-interfering RNAs (siRNAs), provide diverse therapeutic platforms to access targets in treatment of cancer and other diseases. Single-stranded oligonucleotides require additional modifications for increased serum stability, nuclease resistance, and to minimize immune response. Conformationally restricted nucleotide (CRN)-substituted AntimiRs targeting miR-21 and miR-122 demonstrated significant improvement in hybridization affinity with a concomitant increase in potency. A CRN-substituted AntimiR targeting microRNA-122 dosed at up to 50 mg/kg/day over three consecutive days led to a dose-dependent effect on de-repression of downstream liver-specific target genes, Aldolase A (AldoA), Glycogen Synthase I (GYS1) and Solute Carrier Family 7 member 1 (SLC7A1). This CRN-modified AntimiR produced up to a 5-fold increase in AldoA mRNA while demonstrating a good tolerability profile with no body weight changes and normal serum chemistry. Development of therapeutic siRNA constructs can be hampered by off-target effects and cytokine induction. Substitution of unlocked nucleobase analogs (UNAs) at specific positions in the passenger and guide strands of siRNA confers high specificity with minimal to no off-target activity. UsiRNAs were successfully delivered to bladder or abdominal tumors when encapsulated in DiLA2- or SMARTICLES®-derived liposomes. DiLA2−encapsulated polo-like kinase 1 (PLK1) UsiRNA demonstrated 95% mRNA reduction and up to 70-fold tumor growth inhibition in a bladder cancer orthotopic mouse model and 40-70% mRNA inhibition and ∼80% reduction in tumor-specific bioluminescence in a malignant ascites mouse model following intravesical or intraperitoneal dosing, respectively. In an orthotopic liver tumor animal model, liposomal encapsulated miRNA mimetics provided ∼80% reduction in tumors compared to buffer control. Combinations of formulations and construct capitalize on the advantages of nucleic acid-based therapeutics for precise targeting and flexible delivery to challenging drug targets in cancer and other indications. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 281. doi:1538-7445.AM2012-281
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».