Mammalian Numb Proteins Promote Notch1 Receptor Ubiquitination and Degradation of the Notch1 Intracellular Domain
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Notice bibliographique
Résumé
The cell fate determinant Numb influences developmental decisions by antagonizing the Notch signaling pathway. However, the underlying molecular mechanism of this inhibition is poorly understood. Here we report that the mammalian Numb protein promotes the ubiquitination of membrane-bound Notch1 receptor. Furthermore, Numb expression resulted in the degradation of the Notch intracellular domain following activation, which correlated with a loss of Notch-dependent transcriptional activation of the Hes1 promoter as measured by a Hes1 luciferase reporter assay. The phosphotyrosine-binding (PTB) domain of Numb was required for both Notch1 ubiquitination and down-regulation of Notch1 nuclear activity. Numb-mediated ubiquitination of Notch1 was not dependent on the PEST region, which was previously shown to mediate Sel10-dependent ubiquitination of Notch in the nucleus, suggesting a distinct E3 ubiquitin ligase is involved. In agreement we demonstrate that Numb interacts with the cytosolic HECT domain-containing E3 ligase Itch and that Numb and Itch act cooperatively to promote ubiquitination of membrane-tethered Notch1. These results suggest that Numb recruits components of the ubiquitination machinery to the Notch receptor thereby facilitating Notch1 ubiquitination at the membrane, which in turn promotes degradation of the intracellular domain circumventing its nuclear translocation and downstream activation of Notch1 target genes.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle