A Novel HSP90 Inhibitor Delays Castrate-Resistant Prostate Cancer without Altering Serum PSA Levels and Inhibits Osteoclastogenesis
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Prostate cancer responds initially to antiandrogen therapies; however, progression to castration-resistant disease frequently occurs. Therefore, there is an urgent need for novel therapeutic agents that can prevent the emergence of castrate-resistant prostate cancer (CRPC). HSP90 is a molecular chaperone involved in the stability of many client proteins including Akt and androgen receptor (AR). 17-Allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17-AAG) has been reported to inhibit tumor growth in various cancers; however, it induces tumor progression in the bone microenvironment. METHODS: Cell growth, apoptosis, and AR transactivation were examined by crystal violet assay, flow cytometric, and luciferase assays, respectively. The consequence of HSP90 therapy in vivo was evaluated in LNCaP xenograft model. The consequence of PF-04928473 therapy on bone metastasis was studied using an osteoclastogenesis in vitro assay. RESULTS: PF-04928473 inhibits cell growth in a panel of prostate cancer cells, induces cell-cycle arrest at sub-G(1), and leads to apoptosis and increased caspase-3 activity. These biological events were accompanied by decreased activation of Akt and Erk as well as decreased expression of Her2, and decreased AR expression and activation in vitro. In contrast to 17-AAG, PF-04928473 abrogates RANKL-induced osteoclast differentiation by affecting NF-κB activation and Src phosphorylation. Finally, PF-04929113 inhibited tumor growth and prolonged survival compared with controls. Surprisingly, PF-04929113 did not reduce serum prostate-specific antigen (PSA) levels in vivo; in parallel, these decrease in tumor volume. CONCLUSION: These data identify significant anticancer activity of PF-04929113 in CRPC but suggest that serum PSA may not prove useful as pharmacodynamic tool for this drug.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».