Abstract LB-404: Genomic analysis reveals roles for chromatin modification and axon guidance in pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic cancer (PC) is the fourth leading cause of cancer death with an overall 5-year survival rate of < 5%, a statistic that has not changed in almost 50 years. A deeper understanding of the underlying molecular pathophysiology is expected to advance the urgent need to develop effective therapeutic and early detection strategies for this disease. Genomic characterisation of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC), which accounts for over 90% of PC has to date relied on targeted PCR based exome sequencing of primary and metastatic lesions propagated as xenografts or cell lines. Here we use exome sequencing and copy number analysis to define genomic aberrations in a prospectively accrued clinical cohort (n = 142) of early (Stage I and II) PDAC. Detailed analysis of 99 informative tumours identified 1984 non-silent mutations and 1628 significant CNV events, and defined 439 significantly mutated genes based on stringent Significant Mutated Gene and GISTIC analysis. Integration with functional data from in vitro shRNA and in vivo Sleeping Beauty-mediated somatic mutagenesis screens provided supportive evidence for 182 of these as candidate driver mutations. Pathway based analysis recapitulated clustering of mutations in core signalling pathways in PDAC, and identified multiple new components in each, particularly in DNA damage repair mechanisms (ATM, TOP2A, RPA1, BRCC3). We also identified frequent and diverse somatic aberrations in genes involved in chromatin modification (SWI/SNF complex members, SETD2, EPC1), and novel mechanisms such as axon guidance (Semaphorin, Slit, Netrin and Ephrin signalling), extending the number of core perturbed pathways in PDAC. Aberrant expression of axon guidance genes co-segregated with poor patient survival, and in animal models was associated with disease development and progression, further implicating perturbation of the axon guidance pathway as a novel mechanism important in PDAC. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr LB-404. doi:1538-7445.AM2012-LB-404
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».