Abstract LB-302: eIF4E phosphorylation is Mnk-dependent but does not require assembly of the eIF4F translation initiation complex
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In numerous experimental cancer models, overexpression of eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) can drive oncogenic transformation, enable invasiveness and facilitate metastasis. eIF4E binds the 7-methylguanosine cap structure at the 5’ terminus of cellular mRNAs, recruiting these mRNAs into the multi-protein translation complex known as eIF4F. The eIF4F complex is comprised of eIF4E, the eIF4G scaffolding protein and the ATP-dependent RNA helicase, eIF4A. In addition, accessory factors (e.g. the Mnk kinases) can interact with this complex, further refining and regulating the function of the complex and the translation of mRNAs. A wealth of literature has accumulated over the past 20 years demonstrating that enhanced eIF4E function, a common event in many human cancers and experimental cancer models, selectively and disproportionately upregulates the translation of potent growth and survival factors implicated in all aspects of malignancy- dysregulated cellular growth control (c-myc, cyclinD1), enhanced cellular survival (survivin, BCL-2, MCL-1), angiogenesis (VEGF, FGF-2), invasiveness and metastasis (MMP9, osteopontin). The oncogenic function of eIF4E is critically dependent upon the phosphorylation of eIF4E at serine 209- an event exclusively controlled by the Mnk1/2 kinases and dependent upon the binding of both eIF4E and the Mnk kinases to the eIF4G scaffolding protein. We sought to understand better the dynamics of eIF4F complex assembly and eIF4E phosphorylation. Using pharmacologic inhibitors of eIF4F assembly (rapamycin, 4EGI-1, Torin, AZD8055), we now show that eIF4E phosphorylation can be induced- independent of the assembly of the eIF4F complex. This increase in eIF4E phosphorylation was blocked by addition of the Mnk inhibitor cercosporamide, suggesting the event remains Mnk-dependent. Further supporting this notion, eIF4E phosphorylation could not be induced by any treatment in Mnk double knockout mouse embryo fibroblasts (DKO-MEFs). To delineate definitively whether eIF4E could be phosphorylated independent of the eIF4F complex, we transfected glioma cells and H293T cells with eIF4E mutants that cannot bind eIF4G (W73F, G139D and the W73F + G139D double mutants). Phosphorylation of these mutants was evident in all cells tested. In DKO-MEFs, these eIF4E mutants were also phosphorylated when co-transfected with wild-type Mnk1 or Mnk2. Importantly, these eIF4E mutants that cannot bind eIF4G could also be phosphorylated in the DKO-MEFS when co-transfected with Mnk 1 or 2 mutants that also fail to bind eIF4G. These data indicate that the eIF4E interaction with Mnk does not require binding to the eIF4G scaffolding protein and, collectively, suggest a revised model for eIF4E phosphorylation- one dependent upon the Mnk kinases but not necessarily dependent on eIF4F complex assembly. Citation Format: Chad Hall, Chad Dumstorf, Bruce Konicek, Nathaniel Robichaud, Ann McNulty, Steve Parsons, Jerry Pelltier, Nahum Sonenberg, Jeremy R. Graff. eIF4E phosphorylation is Mnk-dependent but does not require assembly of the eIF4F translation initiation complex. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr LB-302. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-LB-302
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».