P4‐336: Dissecting pathogenic ApoE pathways with the ADNI dataset: The case for reelin
Notice bibliographique
Résumé
Reelin is a secreted glycoprotein that plays important roles in neuronal migration, neuroplasticity, and memory. It is highly expressed in the entorhinal cortex (EC), the epicenter for Alzheimer's disease (AD) pathology. It is believed to interact with ApoE in one or more molecular pathways. In model systems, reelin competes with ApoE for binding on two lipoprotein receptors. Activation of these receptors affects downstream kinases involved in processes critical to synaptic plasticity such as NMDA receptor expression. ApoE4 may limit reelin's effect via sequestration and impaired recycling of these receptors. To test our hypothesis that reelin interacts with ApoE in AD pathogenesis, we examined associations between reelin SNPs, presence or absence of the ApoE e4 allele, clinical status, and imaging outcomes from the ADNI dataset. Analyzing previous literature, we chose thirteen reelin SNPs associated with neuropsychiatric disease or cognitive dysfunction. These SNPs were then imputed (N = 7) or directly genotyped (N = 6) from the ADNI dataset (subject N = 752 Caucasian subjects); Structural MRI data from ADNI was used for region-of-interest analyses (cortical thickness in EC and volume in hippocampus (HC)). A whole-brain, surface-based analysis of cortical thickness was performed in SurfStat (http://www.math.mcgill.ca/keith/surfstat). The association analysis of reelin SNPs with EC thickness and HC volume was conducted in Plink v1.07 (http://pngu.mgh.harvard.edu/∼purcell/plink) on a SNP-by-SNP basis. We modeled both independent effects of reelin SNPs and interactions with ApoE e4 status and clinical status (control, AD, or MCI). Multiple comparisons were corrected by permutation for candidate gene analyses and random field theory for surface-based analyses. Reelin SNPs were not differentially prevalent across diagnostic groups in a case-control analysis. The “G” allele of SNP rs600755, located in the splice junction of exon 6, was independently associated with significant thinning of the EC across all subjects. A 3-way interaction between this SNP, ApoE status, and disease state was marginally significant (p = 0.051). Post-hoc analysis demonstrated a significant SNP by ApoE status interaction in the AD group. Finally, a whole-brain, surface-based analysis of cortical thickness showed marked medial temporal cortical thinning associated with the presence of the “G” allele.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,012 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».