Abstract A44: Inhibition of EGFR phosphorylation in a panel of human breast cancer cells correlates with synergistic interactions between gefitinib and 5'-DFUR, the bioactive metabolite of Xeloda®
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The introduction of Xeloda® (capecitabine) in the clinical management of breast cancer has significantly improved survival in patients with mammary carcinoma. It is administered orally and first is metabolized in the liver by carboxylesterases to generate 5'-deoxy- 5-flurocytidine ribose (5'-DFCR), which is subsequently converted to 5'-deoxy-5-fluorouridine ribose (5'-DFUR) by cytidine deaminase. While the latter conversion takes place in tumour and normal tissues, the conversion of 5'-DFUR to the cytotoxic compound 5-FU, occurs principally in the tumour. This reaction is catalyzed by thymidine phosphorylase (TP), which is overexpressed in cancer cells. It has been observed that tumours expressing high levels of TP are the most responsive to capecitabine treatment. Therefore, it was hypothesized that conditions leading to an increase of TP expression could potentiate the action of capecitabine. Our recent studies in a panel of human breast cancer cell lines showed an increase in TP levels upon exposure to gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Here, we report on the factors influencing the potency of gefitinib in combination with 5'-DFUR, the bioactive metabolite of capecitabine. The results showed that: 1) 5'-DFUR activity linearly correlated with TP basal level (R2= 0.808), 2) importantly, the strength of the synergistic interaction between gefitinib and 5'-DFUR, as measured by the combination index at IC50 concentrations (CI50) increased with TP fold changes after gefitinib treatment (R2=0.6449), 3) inversely, it decreased with increasing thymidylate synthase (TS) fold changes after gefitinib treatment (R2=0.6229), 4) moreover, the strength of the synergy correlated with an increase in the proportion of cells arrested in the S and G2M phases of cell cycle (R2=0.6355), 5) changes in TP levels correlated with the magnitude of inhibition of EGFR phosphorylation by gefitinib (R2=0.63) but not with its IC50 values for growth inhibition in the cell panel (R2=0.03611), 6) likewise, DNA damage induced by 5'-DFUR alone or in combination with gefitinib did not correlate with IC50 values for growth inhibition. The results in toto suggest that the observed synergistic interactions between gefitinib and 5'-DFUR may be imputed to molecular events associated with inhibition EGFR phosphorylation and modulation of TP/TS expression in the cells. Citation Information: Clin Cancer Res 2010;16(14 Suppl):A44.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».