P4‐182: Inhibition of ABCG2 transport function by amyloid‐beta peptide augments cellular oxidative stress and inflammatory gene expression in cells
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer 's disease (AD) is characterized by accumulation and deposition of Aβ peptides in brain. Aβ binds heme forming a complex with peroxidase activities that generates increased levels of non-heme iron. Liable iron causes ROS activation, transcription of oxidant dependent genes and increased APP. ABCG2 is a membrane efflux transporter that regulates cellular heme and porphyrin levels. ABCG2 is induced during hypoxic stress as a protective mechanism to regulate toxic levels of cellular porphyrin and protect the brain from toxic substrate accumulation. This study examines the role of ABCG2 in the regulation of Aβ-induced oxidative stress and inflammatory gene expression. ABCG2 was transfected into HEK293 cells followed by drug uptake assays or H202/TBHP treatment in the presence or absence of Aβ. Conditioned media were prepared from human microglia treated with Aβ1–42/40 and applied to immortalized human brain endothelial cells (iHBEC). RNA/protein was isolated from tissues/cells for RT-PCR/Q-PCR and Western blot. Cell toxicity was assessed by PI assay. ROS was assayed using a ROS-oxidized fluorescent substrate measured on a plate reader or imaged by fluorescent microscopy. ABCG2 is up-regulated in human AD/CAA brain and in iHBEC exposed to microglial-conditioned media (MCM). Aβ was shown by co-immunoprecipation to bind ABCG2. ABCG2 efflux of rhodamine was impaired in the presence of Aβ1–40. ROS was induced in HEK293 cells by H2O2 or TBHP treatment. Aβ1–40 treatment combined with H2O2 or TBHP synergistically increased ROS production. ABCG2 expression inhibited H202/TBHP-induced ROS and decreased cell toxicity but did not reduce ROS accumulation induced by Aβ with H2O2 or TBHP. Inflammatory gene expression was increased in H2O2-or TBHP-treated HEK293 cells and in iHBEC cells treated with MCM. ABCG2 reduced H2O2/TBHP-induced expression of inflammatory genes but not in the presence of Aβ. These results suggest that ABCG2 plays a protective role during oxidative stress by maintaining possibly heme/porphyrin levels and reducing inflammatory gene response. Aβ inhibits ABCG2 transport function which augments oxidative stress and inflammatory gene expression. Increased amyloid burden causing transport/clearance restriction and oxidative stress combined with the vulnerability of an aging brain may lead to a synergistic progression of Alzheimer's pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».