Calpain-dependent Endoproteolytic Cleavage of PrPSc Modulates Scrapie Prion Propagation
Notice bibliographique
Résumé
Previous studies using post-mortem human brain extracts demonstrated that PrP in Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) brains is cleaved by a cellular protease to generate a C-terminal fragment, referred to as C2, which has the same molecular weight as PrP-(27-30), the protease-resistant core of PrP(Sc) (1). The role of this endoproteolytic cleavage of PrP in prion pathogenesis and the identity of the cellular protease responsible for production of the C2 cleavage product has not been explored. To address these issues we have taken a combination of pharmacological and genetic approaches using persistently infected scrapie mouse brain (SMB) cells. We confirm that production of C2 is the predominant cleavage event of PrP(Sc) in the brains of scrapie-infected mice and that SMB cells faithfully recapitulate the diverse intracellular proteolytic processing events of PrP(Sc) and PrP(C) observed in vivo. While increases in intracellular calcium (Ca(2+)) levels in prion-infected cell cultures stimulate the production of the PrP(Sc) cleavage product, pharmacological inhibitors of calpains and overexpression of the endogenous calpain inhibitor, calpastatin, prevent the production of C2. In contrast, inhibitors of lysosomal proteases, caspases, and the proteasome have no effect on C2 production in SMB cells. Calpain inhibition also prevents the accumulation of PrP(Sc) in SMB and persistently infected ScN2A cells, whereas bioassay of inhibitor-treated cell cultures demonstrates that calpain inhibition results in reduced prion titers compared with control-treated cultures assessed in parallel. Our observations suggest that calpain-mediated endoproteolytic cleavage of PrP(Sc) may be an important event in prion propagation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».