Stat1 stimulates cap-independent mRNA translation to inhibit cell proliferation and promote survival in response to antitumor drugs
Notice bibliographique
Résumé
The signal transducer and activator of transcription 1 (Stat1) functions as a tumor suppressor via immune regulatory and cell-autonomous pathways. Herein, we report a previously unidentified cell-autonomous Stat1 function, which is its ability to exhibit both antiproliferative and prosurvival properties by facilitating translation of mRNAs encoding for the cyclin-dependent kinase inhibitor p27(Kip1) and antiapoptotic proteins X-linked inhibitor of apoptosis and B-cell lymphoma xl. Translation of the select mRNAs requires the transcriptional function of Stat1, resulting in the up-regulation of the p110γ subunit of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) class IB and increased expression of the translational repressor translation initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1 (4EBP1). Increased PI3Kγ signaling promotes the degradation of the eIF4A inhibitor programmed cell death protein 4, which favors the cap-independent translation of the select mRNAs under conditions of general inhibition of protein synthesis by up-regulated eIF4E-binding protein 1. As such, Stat1 inhibits cell proliferation but also renders cells increasingly resistant to antiproliferative effects of pharmacological inhibitors of PI3K and/or mammalian target of rapamycin. Stat1 also protects Ras-transformed cells from the genotoxic effects of doxorubicin in culture and immune-deficient mice. Our findings demonstrate an important role of mRNA translation in the cell-autonomous Stat1 functions, with implications in tumor growth and treatment with chemotherapeutic drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».