Free Energy Simulations: Thermodynamic Reversibility and Variability
Notice bibliographique
Résumé
The energetic consequences of amino acid substitutions were investigated using molecular dynamics free energy simulations (MD/FES). A focus of the present study is how one can treat some of the intrinsic problems associated with the use of dummy atoms, which are introduced in standard MD/FES procedures working with a constant number of particles. Specifically, we show how one can introduce dummy atoms, which retain all the covalent interactions, in a “hybrid residue”, in such a way that the influence of the bonded interactions with dummy atoms do not influence the final free energy change. The simulations thus can be done using a transformation protocol in which all covalent bond contributions are maintained invariant throughout the calculations; only the nonbonded interactions are varied. That is, the number of atoms is maintained constant by introducing dummy atoms, which are covalently linked to the protein in question, but which have no nonbonded interactions at one or the other of the two end point reference states. The potential energy function describing the transformation was constructed such that all internal energy terms are invariant with respect to the thermodynamic coupling parameter λ (0 ≤ λ ≤ 1). This simulation procedure therefore has similarities with both the “single topology” and “dual topology” methods, which have been used in other investigations. This transformation and MD/FES strategy was evaluated using three different systems, in which an Ala is transformed into a Val (the italicized residues were transformed): formyl-Ala-ethanolamine; formyl-(Ala)3-Ala-Ala-Ala-(Ala)3-ethanolamine (as an α-helix); and formyl-(Ala)3-Val-Ala-Val-(Ala)3-ethanolamine (as an α-helix). The calculations examined how the free energy difference associated with an Ala-to-Val transformation depends on the choice of transformation path, the equilibration time, and the number windows used in the calculation. The results show that MD/FES provides for stable energy estimates for any intermediate state, as defined by the coupling parameter λ, including the end point reference states: λ = 0 and λ = 1. With an appropriate choice of sigmoid transformation path, free energy changes with minimal variability and good reversibility were obtained for all three systems using MD/FES lasting longer than 2.4 ns.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».