Deletion of Nck1 attenuates hepatic ER stress signaling and improves glucose tolerance and insulin signaling in liver of obese mice
Notice bibliographique
Résumé
Obesity has been shown to create stress in the endoplasmic reticulum (ER), and that initiates the activation of the unfolded protein response (UPR). This has been reported to cause insulin resistance in selective tissues through activation of the inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)-c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK) pathway, which results in the phosphorylation of the insulin receptor substrate-1 (IRS-1) at an inhibitory site and blocks insulin receptor signaling. In this study, we report that the Src homology domain-containing adaptor protein Nck1, previously shown to modulate the UPR, is of functional importance in obesity-induced ER stress signaling and inhibition of insulin actions. We have examined obese Nck1(-/-) and Nck1(+/+) mice for glucose tolerance, insulin sensitivity, and signaling as well as for ER stress markers and IRS-1 phosphorylation at Ser(307). Our findings show that obese Nck1-deficient mice display improved glucose disposal accompanied by enhanced insulin signaling in liver. This correlates with attenuated IRE1α and JNK activation and IRS-1 phosphorylation at Ser(307) compared with obese wild-type mice. Consistent with our in vivo data, we report that downregulation of Nck1 using siRNA in HepG2 cells results in decreased thapsigargin-induced IRE1α activation and signaling and IRS-1 phosphorylation at Ser(307), whereas it markedly enhances insulin signaling. Overall, in liver and in cultured cells, we show that depletion of Nck1 attenuates the UPR signal and its inhibitory action on insulin signaling. Taken all together, our findings implicate Nck1 in regulating the UPR, which secondary to obesity impairs glucose homeostasis and insulin actions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».