Missense mutations in transmembrane domains of proteins: Phenotypic propensity of polar residues for human disease
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Notice bibliographique
Résumé
Previous experiments on the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator suggested that non-native polar residues within membrane domains can compromise protein structure/function. However, depending on context, replacement of a native residue by a non-native residue can result either in genetic disease or in benign effects (e.g., polymorphisms). Knowledge of missense mutations that frequently cause protein malfunction and subsequent disease can accordingly reveal information as to the impact of these residues in local protein environments. We exploited this concept by performing a statistical comparison of disease-causing mutations in protein membrane-spanning domains versus soluble domains. Using the Human Gene Mutation Database of 240 proteins (including 80 membrane proteins) associated with human disease, we compared the relative phenotypic propensity to cause disease of the 20 naturally occurring amino acids when removed from-or inserted into-native protein sequences. We found that in transmembrane domains (TMDs), mutations involving polar residues, and ionizable residues in particular (notably arginine), are more often associated with protein malfunction than soluble proteins. To further test the hypothesis that interhelical cross-links formed by membrane-embedded polar residues stabilize TMDs, we compared the occurrence of such residues in the TMDs of mesophilic and thermophilic prokaryotes. Results showed a significantly higher proportion of ionizable residues in thermophilic organisms, reinforcing the notion that membrane-embedded electrostatic interactions play critical roles in TMD stability.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle