Tumor suppressor activity of the ERK/MAPK pathway by promoting selective protein degradation
Notice bibliographique
Résumé
Constitutive activation of growth factor signaling pathways paradoxically triggers a cell cycle arrest known as cellular senescence. In primary cells expressing oncogenic ras, this mechanism effectively prevents cell transformation. Surprisingly, attenuation of ERK/MAP kinase signaling by genetic inactivation of Erk2, RNAi-mediated knockdown of ERK1 or ERK2, or MEK inhibitors prevented the activation of the senescence mechanism, allowing oncogenic ras to transform primary cells. Mechanistically, ERK-mediated senescence involved the proteasome-dependent degradation of proteins required for cell cycle progression, mitochondrial functions, cell migration, RNA metabolism, and cell signaling. This senescence-associated protein degradation (SAPD) was observed not only in cells expressing ectopic ras, but also in cells that senesced due to short telomeres. Individual RNAi-mediated inactivation of SAPD targets was sufficient to restore senescence in cells transformed by oncogenic ras or trigger senescence in normal cells. Conversely, the anti-senescence viral oncoproteins E1A, E6, and E7 prevented SAPD. In human prostate neoplasms, high levels of phosphorylated ERK were found in benign lesions, correlating with other senescence markers and low levels of STAT3, one of the SAPD targets. We thus identified a mechanism that links aberrant activation of growth signaling pathways and short telomeres to protein degradation and cellular senescence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».