Bacterial Conversion of Folinic Acid Is Required for Antifolate Resistance
Notice bibliographique
Résumé
Antifolates, which are among the first antimicrobial agents invented, inhibit cell growth by creating an intracellular state of folate deficiency. Clinical resistance to antifolates has been mainly attributed to mutations that alter structure or expression of enzymes involved in de novo folate synthesis. We identified a Mycobacterium smegmatis mutant, named FUEL (which stands for folate utilization enzyme for leucovorin), that is hypersusceptible to antifolates. Chemical complementation indicated that FUEL is unable to metabolize folinic acid (also known as leucovorin or 5-formyltetrahydrofolate), whose metabolic function remains unknown. Targeted mutagenesis, genetic complementation, and biochemical studies showed that FUEL lacks 5,10-methenyltetrahydrofolate synthase (MTHFS; also called 5-formyltetrahydrofolate cyclo-ligase; EC 6.3.3.2) activity responsible for the only ATP-dependent, irreversible conversion of folinic acid to 5,10-methenyltetrahydrofolate. In trans expression of active MTHFS proteins from bacteria or human restored both antifolate resistance and folinic acid utilization to FUEL. Absence of MTHFS resulted in marked cellular accumulation of polyglutamylated species of folinic acid. Importantly, MTHFS also affected M. smegmatis utilization of monoglutamylated 5-methyltetrahydrofolate exogenously added to the medium. Likewise, Escherichia coli mutants lacking MTHFS became susceptible to antifolates. These results indicate that folinic acid conversion by MTHFS is required for bacterial intrinsic antifolate resistance and folate homeostatic control. This novel mechanism of antimicrobial antifolate resistance might be targeted to sensitize bacterial pathogens to classical antifolates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».