The ShcA Phosphotyrosine Docking Protein Uses Distinct Mechanisms to Regulate Myocyte and Global Heart Function
Notice bibliographique
Résumé
RATIONALE: Although tyrosine kinases (TKs) are important for cardiac function, their relevant downstream targets in the adult heart are unknown. The ShcA docking protein binds specific phosphotyrosine (pTyr) sites on activated TKs through its N-terminal pTyr-binding (PTB) and C-terminal SH2 domains and stimulates downstream pathways through motifs such as pTyr sites in its central CH1 region. Therefore, ShcA could be a potential hub for downstream TK signaling in the myocardium. OBJECTIVE: To define the role of ShcA, a TK scaffold, in the adult heart using a myocardial-specific knockout of murine ShcA (ShcA CKO) and domain knock-in models. METHODS AND RESULTS: ShcA CKO mice developed a dilated cardiomyopathy phenotype involving impaired systolic function with enhanced cardiomyocyte contractility. This uncoupling of global heart and intrinsic myocyte functions was associated with altered collagen and extracellular matrix compliance properties, suggesting disruption of mechanical coupling. In vivo dissection of ShcA signaling properties revealed that selective inactivation of the PTB domain in the myocardium had effects resembling those seen in ShcA CKO mice, whereas disruption of the SH2 domain caused a less severe cardiac phenotype. Downstream signaling through the CH1 pTyr sites was dispensable for baseline cardiac function but necessary to prevent adverse remodeling after hemodynamic overload. CONCLUSIONS: These data demonstrate a requirement for TK-ShcA PTB domain signaling to maintain cardiac function. In addition, analysis of the SH2 domain and CH1 pTyr sites reveals that ShcA mediates pTyr signaling in the adult heart through multiple distinct signaling elements that control myocardial functions and response to stresses.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».