Hantzsch 1,4‐dihydropyridines containing a nitrooxyalkyl ester moiety to study calcium channel antagonist structure–activity relationships and nitric oxide release
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A group of 3‐nitrooxyalkyl 5‐alkyl 1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐4‐(pyridyl)‐3,5‐pyridinedicarboxylates were prepared using a modified Hantzsch reaction that involved the condensation of a nitrooxyalkyl acetoacetate with an alkyl 3‐aminocrotonate and a pyridinecarboxaldehyde. 1H NMR nuclear Overhauser enhancement (nOe) studies for 3‐(3‐nitrooxypropyl) 5‐isopropyl 1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐4‐(2‐pyridyl)‐3,5‐pyridinedicarboxylate (17) indicates a predominant rotamer exists in solution where the pyridyl nitrogen atom is orientated above the 1,4‐DHP ring system, and the pyridyl nitrogen atom is antiperiplanar to the 1,4‐DHP ring H‐4 proton. Variable temperature 1H NMR studies (–30 to +60°C) showed the 1,4‐DHP NH proton in 17 is H‐bonded in CHCl3 solution. This interaction is believed to be due to intermolecular H‐bonding between the pyridyl nitrogen free electron pair and the 1,4‐DHP NH proton. In vitro calcium channel antagonist (CCA) activities were determined using a muscarinic‐receptor‐mediated Ca+2‐dependent contraction of guinea pig ileal longitudinal smooth muscle assay. This class of compounds exhibited lower CCA activity (IC50 = 5.3 × 10–6 to 3.5 × 10–8 M range) than the reference drug nifedipine (IC50 = 1.4 × 10–8 M). For compounds having C‐3 –CH2CH2ONO2 and C‐4 pyridyl substituents, the C‐5 alkyl was a determinant of CCA (i‐Pr > the approximately equipotent i‐Bu, t‐Bu, and Et analogs). The point of attachment of the isomeric C‐4 pyridyl substituent was a determinant of CCA when C‐3 –CH2CH2ONO2 and C‐5 i‐Pr substituents were present providing the potency profile 2‐pyridyl ≥ 3‐pyridyl > 4‐pyridyl. CCA with respect to the C‐3 nitrooxyalkyl substituent was inversely dependent on the length of the alkyl spacer. The percent nitric oxide (·NO) released in vitro by this group of compounds (range of 0.03–0.43%/ONO2 group), quantified as nitrite by reaction with the Griess reagent, was lower than that for the reference drug glycerol trinitrate (3.81%/ONO2 group). Nitric oxide release studies showed that the %·NO released was dependent on the number of ONO2 groups/molecule. A QSAR study for this group of compounds showed a correlation between the specific polarizability descriptor (SpPol) and %·NO release. Drug Dev. Res. 51:233–243, 2000. © 2001 Wiley‐Liss, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».