Bexarotene treatment does not clear β-Amyloid in an AD mouse model and Beagle dogs
Notice bibliographique
Résumé
In our aging society Alzheimer’s Disease (AD) is becoming more and more prevalent while effective symptomatic therapeutics remain limited and no cure is available. ApoE4 is the most important genetic risk factor for AD. Previous results by Cramer et al. [ 1 ] showed that Bexarotene treatment reduced Aβ in the brain of wild type and AD model mice via an apoE-mediated clearance mechanism. Bexarotene, an RXR agonist, is an FDA approved drug for cutaneous T cell lymphoma and hence a preferred candidate for clinical testing. In this study we attempted to replicate the data by Cramer et al. [ 1 ]. We used captisol (Cydex Pharmaceuticals), and HP-b-CD/ Tween to dissolve Bexarotene for administration in mice and dogs respectively. For acute experiments we administered a single 100 mg/kg/p.o. dose of Bexarotene (Ontario Chemical, Inc., Canada) to wild type male Swiss CD1 mice and measured endogenous levels of soluble Aβ x-37 , Aβ x-38 , Aβ x-40 and Aβ x-42 in brain at different time points. In Beagle dogs we administered 25 and 100 mg/kg/p.o. Bexarotene and measured Aβ x-37 , Aβ x-38 , Aβ x-40 and Aβ x-42 levels in CSF. For chronic experiments we administered 100 mg/kg/day/p.o. Bexarotene for 19 days to 10-months-old male hAPP/PS1 mice. In contrast to the published data, we found that acute and chronic treatment with Bexarotene had no significant effects on Aβ levels in the brain of wild type and AD model mice and in Beagle dogs, despite high penetration of the drug into the brain. Although behavioral alterations were observed in AD model mice, adverse effects of the treatment confounded these observations. Drug formulation and pharmacokinetics might explain our contradictory observations with Cramer et al. [ 1 ] at least partly. These issues need to be resolved before Bexarotene can be tested in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».