Synthesis and Characterization of the Arylomycin Lipoglycopeptide Antibiotics and the Crystallographic Analysis of Their Complex with Signal Peptidase
Notice bibliographique
Résumé
Glycosylation of natural products, including antibiotics, often plays an important role in determining their physical properties and their biological activity, and thus their potential as drug candidates. The arylomycin class of antibiotics inhibits bacterial type I signal peptidase and is comprised of three related series of natural products with a lipopeptide tail attached to a core macrocycle. Previously, we reported the total synthesis of several A series derivatives, which have unmodified core macrocycles, as well as B series derivatives, which have a nitrated macrocycle. We now report the synthesis and biological evaluation of lipoglycopeptide arylomycin variants whose macrocycles are glycosylated with a deoxy-α-mannose substituent, and also in some cases hydroxylated. The synthesis of the derivatives bearing each possible deoxy-α-mannose enantiomer allowed us to assign the absolute stereochemistry of the sugar in the natural product and also to show that while glycosylation does not alter antibacterial activity, it does appear to improve solubility. Crystallographic structural studies of a lipoglycopeptide arylomycin bound to its signal peptidase target reveal the molecular interactions that underlie inhibition and also that the mannose is directed away from the binding site into solvent which suggests that other modifications may be made at the same position to further increase solubility and thus reduce protein binding and possibly optimize the pharmacokinetics of the scaffold.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».