A peripherally restricted cannabinoid receptor agonist produces robust anti-nociceptive effects in rodent models of inflammatory and neuropathic pain
Notice bibliographique
Résumé
Cannabinoids are analgesic in man, but their use is limited by their psychoactive properties. One way to avoid cannabinoid receptor subtype 1 (CB1R)-mediated central side-effects is to develop CB1R agonists with limited CNS penetration. Activation of peripheral CB1Rs has been proposed to be analgesic, but the relative contribution of peripheral CB1Rs to the analgesic effects of systemic cannabinoids remains unclear. Here we addressed this by exploring the analgesic properties and site of action of AZ11713908, a peripherally restricted CB1R agonist, in rodent pain models. Systemic administration of AZ11713908 produced robust efficacy in rat pain models, comparable to that produced by WIN 55, 212-2, a CNS-penetrant, mixed CB1R and CB2R agonist, but AZ11713908 generated fewer CNS side-effects than WIN 55, 212-in a rat Irwin test. Since AZ11713908 is also a CB2R inverse agonist in rat and a partial CB2R agonist in mouse, we tested the specificity of the effects in CB1R and CB2R knock-out (KO) mice. Analgesic effects produced by AZ11713908 in wild-type mice with Freund's complete adjuvant-induced inflammation of the tail were completely absent in CB1R KO mice, but fully preserved in CB2R KO mice. An in vivo electrophysiological assay showed that the major site of action of AZ11713908 was peripheral. Similarly, intraplantar AZ11713908 was also sufficient to induce robust analgesia. These results demonstrate that systemic administration of AZ11713908, produced robust analgesia in rodent pain models via peripheral CB1R. Peripherally restricted CB1R agonists provide an interesting novel approach to analgesic therapy for chronic pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».