Selective inhibition of EZH2 and EZH1 enzymatic activity by a small molecule suppresses MLL-rearranged leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and related EZH1 control gene expression and promote tumorigenesis via methylating histone H3 at lysine 27 (H3K27). These methyltransferases are ideal therapeutic targets due to their frequent hyperactive mutations and overexpression found in cancer, including hematopoietic malignancies. Here, we characterized a set of small molecules that allow pharmacologic manipulation of EZH2 and EZH1, which include UNC1999, a selective inhibitor of both enzymes, and UNC2400, an inactive analog compound useful for assessment of off-target effect. UNC1999 suppresses global H3K27 trimethylation/dimethylation (H3K27me3/2) and inhibits growth of mixed lineage leukemia (MLL)-rearranged leukemia cells. UNC1999-induced transcriptome alterations overlap those following knockdown of embryonic ectoderm development, a common cofactor of EZH2 and EZH1, demonstrating UNC1999's on-target inhibition. Mechanistically, UNC1999 preferentially affects distal regulatory elements such as enhancers, leading to derepression of polycomb targets including Cdkn2a. Gene derepression correlates with a decrease in H3K27me3 and concurrent gain in H3K27 acetylation. UNC2400 does not induce such effects. Oral administration of UNC1999 prolongs survival of a well-defined murine leukemia model bearing MLL-AF9. Collectively, our study provides the detailed profiling for a set of chemicals to manipulate EZH2 and EZH1 and establishes specific enzymatic inhibition of polycomb repressive complex 2 (PRC2)-EZH2 and PRC2-EZH1 by small-molecule compounds as a novel therapeutics for MLL-rearranged leukemia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».