Mechanism of Factor Va Inactivation by Plasmin
Notice bibliographique
Résumé
The coagulation cofactor Va (FVa) is a noncovalent heterodimer consisting of a heavy chain (FVaH) and a light chain (FVaL). Previously, the fibrinolytic effector plasmin (Pn) has been shown to inhibit FVa function. To understand this mechanism, the fragmentation profile of human FVa by Pn and the noncovalent association of the derived fragments were determined in the presence of Ca(2+) using anionic phospholipid (aPL)-coated microtiter wells and large (1 microm) aPL micelles as affinity matrices. Following Pn inactivation of aPL-bound FVa, a total of 16 fragments were observed and their NH(2) termini sequenced. These had apparent molecular weights and starting residues as follows (single letter abbreviation is used): 50(L1766), 48(L1766), 43(Q1828), 40(Q1828), 30(S1546), 12(T1657), and 7(S1546) kDa from FVaL; and 65(A1), 50(A1), 45(A1), 34(S349), 30(L94), 30(M110), and 3 small <5(W457, W457, and K365) kDa from FVaH. Of these, 50(L1766), 48(1766), 43(Q1828), and 40(Q1828) spanning the C1/C2 domains, and 30(L94), but not the similar 30(M110), positioned within the A1 domain remained associated with aPL. These were detected antigenically during Pn- or tissue plasminogen activator-mediated lysis of fibrin clot formed in plasma. Chelation by EDTA dissociated the 30(L94)-kDa fragment, which was observed to associate with intact FVaL upon recalcification, indicating that the Leu-94 to Lys-109 region of the A1 domain plays a critical role in the FVaL and FVaH Ca(2+)-dependent association. By using domain-specific monoclonal antibodies and an assay for thrombin generation, loss of FVa prothrombinase function was coincident with proteolysis at sites in the A2 and A3 domains resulting in their dissociation. Inactivation of FV or FVa by Pn was independent of the thrombophilic R506Q mutation. These results identify the molecular composition of Pn-cleaved FVa that remains bound to membrane as largely A1-C1/C2 in the presence of Ca(2+) and suggest that Pn inhibits FVa by a process involving A2 and A3 domain dissociation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».