Mechanism of Action of Pentostatin and Cladribine in Hairy Cell Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Pentostatin (2'-deoxycoformycin; dCF) and cladribine (2-chlorodeoxyadenosine; CdA) are highly effective agents for the treatment of hairy cell leukemia. Although their precise mechanisms of action in this disease are still unknown, a number of mechanisms have been postulated. dCF is a potent inhibitor of adenosine deaminase (ADA), and treatment results in the accumulation of deoxyadenosine (dAdo) and adenosine (Ado) in the plasma. dAdo is phosphorylated by deoxycytidine kinase in lymphocytes to deoxyadenosine monophosphate (dAMP), which is subsequently converted to deoxyadenosine triphosphate (dATP). CdA is the chlorinated derivative of deoxyadenosine, is resistant to degradation by ADA, and accumulates in lymphocytes as CdATP. Both dATP and CdATP cause an initial accumulation of DNA strand breaks in lymphocytes and this results in the activation of p53, the release of cytochrome c from mitochondria, and apoptosis. CdA has several unique mechanisms of action over dAdo and these include the incorportation of CdATP into DNA, the inhibition of DNA polymerase β, and the phosphorylation of CdA to CdATP by deoxyguanosine kinase in mitochondria. These additional modes of action produce further DNA breaks in CdA-treated cells and explain the more potent activity of CdA compared to dCF and the greater myelosuppression with this agent. The cells die by apoptosis, but the DNA strand breaks also cause the activation of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), with resultant cellular depletion of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and ATP. The induction of necrosis by PARP activation may explain the activity of these analogs in some patients with p53 mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».