Combi-targeting concept: an optimized single-molecule dual-targeting model for the treatment of chronic myelogenous leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Blockade of Bcr-Abl by the inhibitor Imatinib has proven efficacious in the therapy of chronic myelogenous leukemia (CML). However resistance to the drug emerges at the advanced phases of the disease. Therefore, novel therapy models remained to be designed. We have developed a novel dual targeted agent termed "combi-molecule" designed to not only block Bcr-Abl but also damage DNA. ZRF1, the first optimized prototype of the approach, was "programmed" to degrade into another inhibitor ZRF0 plus a methyl diazonium species. It was approximately 2-fold stronger Abl tyrosine kinase inhibitor than Imatinib and a more potent DNA-damaging agent than Temodal. In the p53 wild-type Mo7p210 cells, the potency of ZRF1 was approximately 1,000-fold superior to that of the equieffective combinations of Imatinib plus Temodal. More importantly, its superior potency over Imatinib was more pronounced in Bcr-Abl-positive cells coexpressing wild-type p53. Studies to rationalize these results showed that, through its Bcr-Abl inhibitory function, it down-regulated p53. However, sufficient level of the latter protein was available for transactivating p21 and Bax, which are required for cell cycle arrest and apoptosis. The results suggest that, in p53 wild-type cells, apoptosis is induced not only through Bcr-Abl inhibition but also through the p53-controlled DNA-damaging pathway, leading to an additive effect that translates into enhanced cell death. The study conclusively showed that p53 is a major determinant for the cytotoxic advantages of the novel combi-molecular approach in CML, a disease in which 70% to 85% of all the cases express wild-type p53.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».