Antibacterial Agents That Target Lipid A Biosynthesis in Gram-negative Bacteria
Notice bibliographique
Résumé
UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC) catalyzes the second step in the biosynthesis of lipid A, a unique amphiphilic molecule found in the outer membranes of virtually all Gram-negative bacteria. Since lipid A biosynthesis is required for bacterial growth, inhibitors of LpxC have potential utility as antibiotics. The enzymes of lipid A biosynthesis, including LpxC, are encoded by single copy genes in all sequenced Gram-negative genomes. We have now cloned, overexpressed, and purified LpxC from the hyperthermophile Aquifex aeolicus. This heat-stable LpxC variant (the most divergent of all known LpxCs) displays 32% identity and 51% similarity over 277 amino acid residues out of the 305 in Escherichia coli LpxC. Although A. aeolicus LpxC deacetylates the substrate UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine at a rate comparable with E. coli LpxC, a phenyloxazoline-based hydroxamate that inhibits E. coli LpxC with K(i) of approximately 50 nM (Onishi, H. R., Pelak, B. A., Gerckens, L. S., Silver, L. L., Kahan, F. M., Chen, M. H., Patchett, A. A., Galloway, S. M., Hyland, S. A., Anderson, M. S., and Raetz, C. R. H. (1996) Science 274, 980-982) does not inhibit A. aeolicus LpxC. To determine whether or not broad-spectrum deacetylase inhibitors can be found, we have designed a new class of hydroxamate-containing inhibitors of LpxC, starting with the structure of the physiological substrate. Several of these compounds inhibit both E. coli and A. aeolicus LpxC at similar concentrations. We have also identified a phosphinate-containing substrate analog that inhibits both E. coli and A. aeolicus LpxC, suggesting that the LpxC reaction proceeds by a mechanism similar to that described for other zinc metalloamidases, like carboxypeptidase A and thermolysin. The differences between the phenyloxazoline and the substrate-based LpxC inhibitors might be exploited for developing novel antibiotics targeted either against some or all Gram-negative strains. We suggest that LpxC inhibitors with antibacterial activity be termed "deacetylins."
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».