Regulation of Protein Catabolism by Muscle-Specific and Cytokine-Inducible Ubiquitin Ligase E3α-II during Cancer Cachexia
Notice bibliographique
Résumé
The progressive depletion of skeletal muscle is a hallmark of many types of advanced cancer and frequently is associated with debility, morbidity, and mortality. Muscle wasting is primarily mediated by the activation of the ubiquitin-proteasome system, which is responsible for degrading the bulk of intracellular proteins. E3 ubiquitin ligases control polyubiquitination, a rate-limiting step in the ubiquitin-proteasome system, but their direct involvement in muscle protein catabolism in cancer remains obscure. Here, we report the full-length cloning of E3alpha-II, a novel "N-end rule" ubiquitin ligase, and its functional involvement in cancer cachexia. E3alpha-II is highly enriched in skeletal muscle, and its expression is regulated by proinflammatory cytokines. In two different animal models of cancer cachexia, E3alpha-II was significantly induced at the onset and during the progression of muscle wasting. The E3alpha-II activation in skeletal muscle was accompanied by a sharp increase in protein ubiquitination, which could be blocked by arginine methylester, an E3alpha-selective inhibitor. Treatment of myotubes with tumor necrosis factor alpha or interleukin 6 elicited marked increases in E3alpha-II but not E3alpha-I expression and ubiquitin conjugation activity in parallel. E3alpha-II transfection markedly accelerated ubiquitin conjugation to endogenous cellular proteins in muscle cultures. These findings show that E3alpha-II plays an important role in muscle protein catabolism during cancer cachexia and suggest that E3alpha-II is a potential therapeutic target for muscle wasting.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».