Raltegravir Permeability across Blood-Tissue Barriers and the Potential Role of Drug Efflux Transporters
Notice bibliographique
Résumé
The objectives of this study were to investigate raltegravir transport across several blood-tissue barrier models and the potential interactions with drug efflux transporters. Raltegravir uptake, accumulation, and permeability were evaluated in vitro in (i) P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1), or MRP4-overexpressing MDA-MDR1 (P-gp), HEK-ABCG2, HeLa-MRP1, or HEK-MRP4 cells, respectively; (ii) cell culture systems of the human blood-brain (hCMEC/D3), mouse blood-testicular (TM4), and human blood-intestinal (Caco-2) barriers; and (iii) rat jejunum and ileum segments using an in situ single-pass intestinal perfusion model. [(3)H]Raltegravir accumulation by MDA-MDR1 (P-gp) and HEK-ABCG2-overexpressing cells was significantly enhanced in the presence of PSC833 {6-[(2S,4R,6E)-4-methyl-2-(methylamino)-3-oxo-6-octenoic acid]-7-L-valine-cyclosporine}, a P-gp inhibitor, or Ko143 [(3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro-9-methoxy-6-(2-methylpropyl)-1,4-dioxopyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-3-propanoic acid 1,1-dimethylethyl ester], a BCRP inhibitor, suggesting the inhibition of a P-gp- or BCRP-mediated efflux process, respectively. Furthermore, [(3)H]raltegravir accumulation by human cerebral microvessel endothelial hCMEC/D3 and mouse Sertoli TM4 cells was significantly increased by PSC833 and Ko143. In human intestinal Caco-2 cells grown on Transwell filters, PSC833, but not Ko143, significantly decreased the [(3)H]raltegravir efflux ratios. In rat intestinal segments, [(3)H]raltegravir in situ permeability was significantly enhanced by the concurrent administration of PSC833 and Ko143. In contrast, in the transporter inhibition assays, raltegravir (10 to 500 μM) did not increase the accumulation of substrate for P-gp (rhodamine-6G), BCRP ([(3)H]mitoxantrone), or MRP1 [2',7'-bis(2-carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCECF)] by MDA-MDR1 (P-gp)-, HEK-ABCG2-, or HeLa-MRP1-overexpressing cells, respectively. Our data suggest that raltegravir is a substrate but not an inhibitor of the drug efflux transporters P-gp and BCRP. These transporters might play a role in the restriction of raltegravir permeability across the blood-brain, blood-testicular, and blood-intestinal barriers, potentially contributing to its low tissue concentrations and/or low oral bioavailability observed in the clinic setting.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».