CTG/CAG Repeat Instability Is Modulated by the Levels of Human DNA Ligase I and Its Interaction with Proliferating Cell Nuclear Antigen
Notice bibliographique
Résumé
Mechanisms contributing to disease-associated trinucleotide repeat instability are poorly understood. DNA ligation is an essential step common to replication and repair, both potential sources of repeat instability. Using derivatives of DNA ligase I (hLigI)-deficient human cells (46BR.1G1), we assessed the effect of hLigI activity, overexpression, and its interaction with proliferating cell nuclear antigen (PCNA) upon the ability to replicate and repair trinucleotide repeats. Compared with LigI(+/+), replication progression through repeats was poor, and repair tracts were broadened beyond the slipped-repeat for all mutant extracts. Increased repeat instability was linked only to hLigI overexpression and expression of a mutant hLigI incapable of interacting with PCNA. The endogenous mutant version of hLigI with reduced ligation activity did not alter instability. We distinguished the DNA processes through which hLigI contributes to trinucleotide instability. The highest levels of repeat instability were observed under the hLigI overexpression and were linked to reduced slipped-DNAs repair efficiencies. Therefore, the replication-mediated instability can partly be attributed to errors during replication but also to the poor repair of slipped-DNAs formed during this process. However, repair efficiencies were unaffected by expression of a PCNA interaction mutant of hLigI, limiting this instability to the replication process. The addition of purified proteins suggests that disruption of LigI and PCNA interactions influences trinucleotide repeat instability. The variable levels of age- and tissue-specific trinucleotide repeat instability observed in myotonic dystrophy patients and transgenic mice may be influenced by varying steady state levels of DNA ligase I in these tissues and during different developmental windows.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».