Multiple Splice Variants of the Human HIF-3α Locus Are Targets of the von Hippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase Complex
Notice bibliographique
Résumé
Functional inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor protein is the cause of familial VHL disease and sporadic kidney cancer. The VHL gene product (pVHL) is a component of an E3 ubiquitin ligase complex that targets the hypoxia-inducible factor (HIF) 1 and 2 alpha subunits for polyubiquitylation. This process is dependent on the hydroxylation of conserved proline residues on the alpha subunits of HIF-1/2 in the presence of oxygen. In our effort to identify orphan HIF-like proteins in the data base that are potential targets of the pVHL complex, we report multiple splice variants of the human HIF-3 alpha locus as follows: hHIF-3 alpha 1, hHIF-3 alpha 2 (also referred to as hIPAS; human inhibitory PAS domain protein), hHIF-3 alpha 3, hHIF-3 alpha 4, hHIF-3 alpha 5, and hHIF-3 alpha 6. We demonstrate that the common oxygen-dependent degradation domain of hHIF-3 alpha 1-3 splice variants is targeted for ubiquitylation by the pVHL complex in vitro and in vivo. This activity is enhanced in the presence of prolyl hydroxylase and is dependent on a proline residue at position 490. Furthermore, the ubiquitin conjugation occurs on lysine residues at position 465 and 568 within the oxygen-dependent degradation domain. These results demonstrate additional targets of the pVHL complex and suggest a growing complexity in the regulation of hypoxia-inducible genes by the HIF family of transcription factors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».