Lipophilic analogs of zoledronate and risedronate inhibit <i>Plasmodium</i> geranylgeranyl diphosphate synthase (GGPPS) and exhibit potent antimalarial activity
Notice bibliographique
Résumé
We report the results of an in vitro screening assay targeting the intraerythrocytic form of the malaria parasite Plasmodium falciparum using a library of 560 prenyl-synthase inhibitors. Based on "growth-rescue" and enzyme-inhibition experiments, geranylgeranyl diphosphate synthase (GGPPS) is shown to be a major target for the most potent leads, BPH-703 and BPH-811, lipophilic analogs of the bone-resorption drugs zoledronate and risedronate. We determined the crystal structures of these inhibitors bound to a Plasmodium GGPPS finding that their head groups bind to the [Mg(2+)](3) cluster in the active site in a similar manner to that found with their more hydrophilic parents, whereas their hydrophobic tails occupy a long-hydrophobic tunnel spanning both molecules in the dimer. The results of isothermal-titration-calorimetric experiments show that both lipophilic bisphosphonates bind to GGPPS with, on average, a ΔG of -9 kcal mol(-1), only 0.5 kcal mol(-1) worse than the parent bisphosphonates, consistent with the observation that conversion to the lipophilic species has only a minor effect on enzyme activity. However, only the lipophilic species are active in cells. We also tested both compounds in mice, finding major decreases in parasitemia and 100% survival. These results are of broad general interest because they indicate that it may be possible to overcome barriers to cell penetration of existing bisphosphonate drugs in this and other systems by simple covalent modification to form lipophilic analogs that retain their enzyme-inhibition activity and are also effective in vitro and in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».