Sequential Activation of Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1, Calpains, and Bax Is Essential in Apoptosis-Inducing Factor-Mediated Programmed Necrosis
Notice bibliographique
Résumé
Alkylating DNA damage induces a necrotic type of programmed cell death through the poly(ADP-ribose) polymerases (PARP) and apoptosis-inducing factor (AIF). Following PARP activation, AIF is released from mitochondria and translocates to the nucleus, where it causes chromatin condensation and DNA fragmentation. By employing a large panel of gene knockout cells, we identified and describe here two essential molecular links between PARP and AIF: calpains and Bax. Alkylating DNA damage initiated a p53-independent form of death involving PARP-1 but not PARP-2. Once activated, PARP-1 mediated mitochondrial AIF release and necrosis through a mechanism requiring calpains but not cathepsins or caspases. Importantly, single ablation of the proapoptotic Bcl-2 family member Bax, but not Bak, prevented both AIF release and alkylating DNA damage-induced death. Thus, Bax is indispensable for this type of necrosis. Our data also revealed that Bcl-2 regulates N-methyl-N'-nitro-N'-nitrosoguanidine-induced necrosis. Finally, we established the molecular ordering of PARP-1, calpains, Bax, and AIF activation, and we showed that AIF downregulation confers resistance to alkylating DNA damage-induced necrosis. Our data shed new light on the mechanisms regulating AIF-dependent necrosis and support the notion that, like apoptosis, necrosis could be a highly regulated cell death program.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».