Constitutive Endocytosis of the Chemokine CX3CL1 Prevents Its Degradation by Cell Surface Metalloproteases
Notice bibliographique
Résumé
CX(3)CL1, a chemokine with transmembrane and soluble species, plays a key role in inflammation by acting as both chemoattractant and adhesion molecule. CX(3)CL1 is the only chemokine known to undergo constitutive internalization, raising the possibility that dynamic equilibrium between the endocytic compartment and the plasma membrane critically regulates the availability and processing of CX(3)CL1 at the cell surface. We therefore investigated how transmembrane CX(3)CL1 is internalized. Inhibition of dynamin using a nonfunctional allele or of clathrin using specific small interfering RNA prevented endocytosis of the chemokine in CX(3)CL1-expressing human ECV-304 cells. Perusal of the cytoplasmic domain of CX(3)CL1 revealed two putative adaptor protein-2 (AP-2)-binding motifs. Accordingly, CX(3)CL1 co-localized with AP-2 at the plasma membrane. We generated a mutant allele of CX(3)CL1 lacking the cytoplasmic tail. Deletion of the cytosolic tail precluded internalization of the chemokine. We used site-directed mutagenesis to disrupt AP-2-binding motifs, singly or in combination, which resulted in diminished internalization of CX(3)CL1. Although CX(3)CL1 was present in both superficial and endomembrane compartments, ADAM10 (a disintegrin and metalloprotease 10) and tumor necrosis factor-converting enzyme, the two metalloproteases that cleave CX(3)CL1, localized predominantly to the plasmalemma. Inhibition of endocytosis using the dynamin inhibitor, Dynasore, promoted rapid metalloprotease-dependent shedding of CX(3)CL1 from the cell surface into the surrounding medium. These findings indicate that the cytoplasmic tail of CX(3)CL1 facilitates its constitutive clathrin-mediated endocytosis. Such regulation enables intracellular storage of a sizable pool of presynthesized CX(3)CL1 that protects the chemokine from degradation by metalloproteases at the plasma membrane.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».