Functional Importance of Polar and Charged Amino Acid Residues in Transmembrane Helix 14 of Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1/ABCC1)
Notice bibliographique
Résumé
Human multidrug resistance protein 1 (MRP1) confers resistance to many chemotherapeutic agents and transports diverse conjugated organic anions. We previously demonstrated that Glu1089 in transmembrane (TM) 14 is critical for the protein to confer anthracycline resistance. We have now assessed the functional importance of all polar and charged amino acids in this TM helix. Asn1100, Ser1097, and Lys1092, which are all predicted to be on the same face of the helix as to Glu1089, are involved in determining the substrate specificity of the protein. Notably, elimination of the positively charged side chain of Lys1092, increased resistance to the cationic drugs vincristine and doxorubicin, but not the electroneutral drug etoposide (VP-16). In addition, mutations S1097A and N1100A selectively decreased transport of 17beta-estradiol 17-(beta-d-glucuronide) (E217betaG) but not cysteinyl leukotriene 4 (LTC4), demonstrating the importance of multiple residues in this helix in determining substrate specificity. In contrast, mutations of Asp1084 that eliminate the carboxylate side chain markedly decreased resistance to all drugs tested, as well as transport of both E217betaG and LTC4, despite the fact that LTC4 binding was unaffected. We show that these mutations prevent the ATP-dependent transition of the protein from a high to low affinity substrate binding state and drastically diminish ADP trapping at nucleotide binding domain 2. Based on results presented here and crystal structures of prokaryotic ATP binding cassette transporters, Asp1084 may be critical for interaction between the cytoplasmic loop connecting TM13 and TM14 and a region of nucleotide binding domain 2 between the conserved Walker A and ABC signature motifs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».