Residues in the Human Corticosteroid-binding Globulin Reactive Center Loop That Influence Steroid Binding before and after Elastase Cleavage
Notice bibliographique
Résumé
Corticosteroid-binding globulin (CBG) is a non-inhibitory serine proteinase inhibitor (serpin) that transports cortisol and progesterone in blood. Crystal structures of rat CBG and a thrombin-cleaved human CBG:anti-trypsin (Pittsburgh) chimera show how structural transitions after proteolytic cleavage of the CBG reactive center loop (RCL) could disrupt steroid binding. This ligand release mechanism is assumed to involve insertion of the cleaved RCL into the beta-sheet A of the serpin structure. We have, therefore, examined how amino acid substitutions in the human CBG RCL influence steroid binding before and after its cleavage by neutrophil elastase. Elastase-cleaved wild-type CBG or variants with substitutions at P15 and/or P16 (E334G/G335N or E334A) lost steroid binding completely, whereas deletion of Glu-334 resulted in no loss of steroid binding after RCL cleavage, presumably because this prevents its insertion into beta-sheet A. Similarly, the steroid binding properties of CBG variants with substitutions at P15 (G335P), P14 (V336R), or P12 (T338P) in the RCL hinge were largely unaffected after elastase cleavage, most likely because the re-orientation and/or insertion of the cleaved RCL was blocked. Substitutions at P10 (G340P, G340S) or P8 (T342P, T342N) resulted in a partial loss of steroid binding after proteolysis which we attribute to incomplete insertion of the cleaved RCL. Remarkably, several substitutions (E334A, V336R, G340S, and T342P) increased the steroid binding affinities of human CBG even before elastase cleavage, consistent with the concept that CBG normally toggles between a high affinity ligand binding state where the RCL is fully exposed and a lower affinity state in which the RCL is partly inserted into beta-sheet A.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».