Required Roles of Bax and JNKs in Central and Peripheral Nervous System Death of Retinoblastoma-deficient Mice
Notice bibliographique
Résumé
Retinoblastoma-deficient mice show massive neuronal damage and deficits in both CNS and PNS tissue. Previous work in the field has shown that death is regulated through distinct processes where CNS tissue undergoes death regulated by the tumor suppressor p53 and the apoptosome component, APAF1. Death in the PNS, however, is independent of p53 and reliant on the death protease, caspase 3. In the present study, we more carefully delineated the common and distinct mechanisms of death regulation by examining the stress-activated kinases, JNK2 and 3, the conserved Bcl-2 member Bax, and the relationship among these elements including p53. By use of genetic modeling, we show that death in various regions of the CNS and DRGs of the PNS is reliant on Bax. In the CNS, Bax acts downstream of p53. The relevance of the JNKs is more complex, however. Surprisingly, JNK3 deficiency by itself does not inhibit c-Jun phosphorylation and instead, aggravates death in both CNS and PNS tissue. However, JNK2/3 double deficiency blocks death due to Rb loss in both the PNS and CNS. Importantly, the relationships between JNKs, p53, and Bax exhibit regional differences. In the medulla region of the hindbrain in the CNS, JNK2/3 deficiency blocks p53 activation. Moreover, Bax deficiency does not affect c-Jun phosphorylation. This indicates that a JNK-p53-Bax pathway is central in the hindbrain. However, in the diencephalon regions of the forebrain (thalamus), Bax deficiency blocks c-Jun activation, indicating that a Bax-JNK pathway of death is more relevant. In the DRGs of the PNS, a third pathway is present. In this case, a JNK-Bax pathway, independent of p53, regulates damage. Accordingly, our results show that a death regulator Bax is common to death in both PNS and CNS tissue. However, it is regulated by or itself regulates different effectors including the JNKs and p53 depending upon the specific region of the nervous system.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».