Manic Fringe Promotes a Claudin-Low Breast Cancer Phenotype through Notch-Mediated PIK3CG Induction
Notice bibliographique
Résumé
Claudin-low breast cancer (CLBC) is a poor prognosis disease biologically characterized by stemness and mesenchymal features. These tumors disproportionately affect younger patients and women with African ancestry, causing significant morbidity and mortality, and no effective targeted therapy exists at present. CLBC is thought to originate from mammary stem cells, but little is known on how or why these tumors express a stable epithelial-to-mesenchymal transition phenotype, or what are the driving forces of this disease. Here, we report that Manic Fringe (Mfng), which encodes an O-fucosylpeptide 3-β-N-acetylglucosaminyltransferase known to modify EGF repeats in the Notch extracellular domain, is highly expressed in CLBC and functions as an oncogene in this context. We show that Mfng modulates Notch activation in human and mouse CLBC cell lines, as well as in mouse mammary gland. Mfng silencing in CLBC cell lines reduced cell migration, tumorsphere formation, and in vivo tumorigenicity associated with a decrease in the stem-like cell population. Mfng deletion in the Lfng(flox/flox);MMTV-Cre mouse model, in which one-third of mammary tumors resemble human CLBC, caused a tumor subtype shift away from CLBC. We identified the phosphoinositide kinase Pik3cg as a direct transcriptional target of Mfng-facilitated RBPJκ-dependent Notch signaling. Indeed, pharmacologic inhibition of PI3Kγ in CLBC cell lines blocked migration and tumorsphere formation. Taken together, our results define Mfng as an oncogene acting through Notch-mediated induction of Pik3cg. Furthermore, they suggest that targeting PI3Kγ may prove beneficial for the treatment of CLBC subtype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».