<i>In vivo</i> induction of P‐glycoprotein expression at the mouse blood–brain barrier: an intracerebral microdialysis study
Notice bibliographique
Résumé
Intracerebral microdialysis was utilized to investigate the effect of P-glycoprotein (a drug efflux transporter) induction at the mouse blood-brain barrier (BBB) on brain extracellular fluid concentrations of quinidine, an established substrate of P-glycoprotein. Induction was achieved by treating male CD-1 mice for 3 days with 5 mg/kg/day dexamethasone (DEX), a ligand of the nuclear receptor, pregnane X receptor, and a P-glycoprotein inducer. Tandem liquid chromatography mass spectrometric method was used to quantify analytes in dialysate, blood and plasma. P-glycoprotein, pregnane X receptor and Cyp3a11 (metabolizing enzyme for quinidine) protein expression in capillaries and brain homogenates was measured by immunoblot analysis. Following quinidine i.v. administration, the average ratio of unbound quinidine concentrations in brain extracellular fluid (determined from dialysate samples) to plasma at steady state (375-495 min) or Kp, uu, ECF /Plasma in the DEX-treated animals was 2.5-fold lower compared with vehicle-treated animals. In DEX-treated animals, P-glycoprotein expression in brain capillaries was 1.5-fold higher compared with vehicle-treated animals while Cyp3a11 expression in brain capillaries was not significantly different between the two groups. These data demonstrate that P-gp induction mediated by DEX at the BBB can significantly reduce quinidine brain extracellular fluid concentrations by decreasing its brain permeability and further suggest that drug-drug interactions as a result of P-gp induction at the BBB are possible. Applying microdialysis, distribution of quinidine, a P-gp substrate, in mouse brain extracellular fluid (ECF) was investigated following ligand-mediated P-glycoprotein (P-gp) induction at the blood-brain barrier (BBB). We demonstrated that a PXR agonist (dexamethasone) significantly up-regulated P-gp in brain capillaries and reduced quinidine brain ECF concentrations. Our data suggest that drug-drug interactions as a result of P-gp induction at the BBB are possible.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».