Initiation of caspase‐independent death in mouse mesangial cells by Cd<sup>2+</sup>: Involvement of p38 kinase and CaMK‐II
Notice bibliographique
Résumé
Cadmium (Cd) is a toxic metal with multiple effects on cell signaling and cell death. We studied the effects of Cd(2+) on quiescent mouse mesangial cells in serum-free conditions. Cadmium induces cell death over 6 h through annexin V+ states without or with causing uptake of propidium iodide, termed apoptotic and apoptosis-like death, respectively. Little or no necrosis is observed, and cell death is caspase-independent and associated with nuclear translocation of the apoptosis-inducing factor, AIF. We previously showed that Cd(2+) increased phosphorylation of Erk and CaMK-II, and CaMK-II activation increased cell death in an Erk-independent manner. Here we demonstrate that Cd(2+) increases Jnk and p38 kinase phosphorylation, and inhibition of p38-but not of Jnk-increases cell viability by suppressing apoptosis in preference to apoptosis-like death. Neither p38 kinase nor CaMK-II inhibition protects against a decrease in mitochondrial membrane potential, psi, indicating that kinase-mediated death is either independent of, or involves events downstream of a mitochondrial pathway. However, both the antioxidant N-acetyl cysteine (NAC) and the mitochondrial membrane-stabilizing agent cyclosporine A (CsA) partially preserve psi, suppress activation of p38 kinase, and partially protect the cells from Cd(2+)-induced death. Whereas the effect of CsA is on apoptosis, NAC acts on apoptosis-like death. Inhibition of glutathione synthesis exacerbates a Cd(2+)-dependent increase in cellular peroxides and favors apoptosis-like death over apoptosis. The caspase-independence of these modes of cell death is not due to an absence of this machinery in the mesangial cells: when they are exposed to Cd(2+) for longer periods in the presence of serum, procaspase-3 and PARP are cleaved and caspase inhibition is protective. We conclude that Cd(2+) can kill mesangial cells by multiple pathways, including caspase-dependent and -independent apoptotic and apoptosis-like death. Necrosis is not prominent. Activation of p38 kinase and of CaMK-II by Cd(2+) are associated with caspase-independent apoptosis that is not dependent on mitochondrial destabilization.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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