Correlations between genotype and pharmacological, histological, functional, and clinical phenotypes in malignant hyperthermia susceptibility
Notice bibliographique
Résumé
Malignant hyperthermia susceptibility (MHS) is a subclinical pharmacogenetic disorder caused by an impairment of skeletal muscle calcium homeostasis in response to triggering agents. While in vitro contracture testing (IVCT) is the gold standard for defining MHS, molecular analysis is increasingly used to diagnosis MHS. Mutations associated with MHS have been reported in two genes: RYR1 and CACNA1S. Mutations in RYR1 are also responsible for central core disease (CCD), a myopathy that can be associated with a positive IVCT response. We report here the results of correlation studies performed with molecular, pharmacological, histological, and functional data obtained in 175 families (referred to as confirmed (129) or potential (46) MHS families). Extensive molecular analysis allowed us to identify a variant in 60% of the confirmed MHS families, and resulted in the characterization of 11 new variants in the RYR1 gene. Most mutations clustered to MH1 and MH2 domains of RYR1. Functional analysis allowed us to assign a causative role for seven MHS mutations that we propose to add to the panel of MHS mutations used for genetic testing. The use of genetic data to determine MHS status led to a 99.5% sensitivity for IVCT. IVCT-positive/mutation-negative diagnoses were analyzed not only in terms of specificity for IVCT, but also to assess the presence of a second MHS trait in families, and the genetic heterogeneity of the disease. Histological analyses revealed the presence of cores in more than 20% of muscle biopsies originating from 242 genotyped and tested MHS patients who did not present with clinical symptoms. This indicates that these patients must be considered as MHS patients with cores, and are clearly differentiated from CCD patients who have been tested positive for MHS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».