Phosphorylation-independent Regulation of Metabotropic Glutamate Receptor 5 Desensitization and Internalization by G Protein-coupled Receptor Kinase 2 in Neurons
Notice bibliographique
Résumé
The uncoupling of metabotropic glutamate receptors (mGluRs) from heterotrimeric G proteins represents an essential feedback mechanism that protects neurons against receptor overstimulation that may ultimately result in damage. The desensitization of mGluR signaling is mediated by both second messenger-dependent protein kinases and G protein-coupled receptor kinases (GRKs). Unlike mGluR1, the attenuation of mGluR5 signaling in HEK 293 cells is reported to be mediated by a phosphorylation-dependent mechanism. However, the mechanisms regulating mGluR5 signaling and endocytosis in neurons have not been investigated. Here we show that a 2-fold overexpression of GRK2 leads to the attenuation of endogenous mGluR5-mediated inositol phosphate (InsP) formation in striatal neurons and siRNA knockdown of GRK2 expression leads to enhanced mGluR5-mediated InsP formation. Expression of a catalytically inactive GRK2-K220R mutant also effectively attenuates mGluR5 signaling, but the expression of a GRK2-D110A mutant devoid in Galpha(q/11) binding increases mGluR5 signaling in response to agonist stimulation. Taken together, these results indicate that the attenuation of mGluR5 responses in striatal neurons is phosphorylation-independent. In addition, we find that mGluR5 does not internalize in response to agonist treatment in striatal neuron, but is efficiently internalized in cortical neurons that have higher levels of endogenous GRK2 protein expression. When overexpressed in striatal neurons, GRK2 promotes agonist-stimulated mGluR5 internalization. Moreover, GRK2-mediated promotion of mGluR5 endocytosis does not require GRK2 catalytic activity. Thus, we provide evidence that GRK2 mediates phosphorylation-independent mGluR5 desensitization and internalization in neurons.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».