Abstract 4692: ABT-888 synergizes treatment of colon cancer cell lines with irinotecan
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Numerous studies have associated poly [ADP-ribosolose] polymerase 1 (PARP1) with DNA-damage repair. PARP1 rapidly localizes to DNA damage sites where it alters target proteins, (e. g. histones, topoisomerase I and DNA dependent protein kinase (DNA-PK)), through the addition of poly-ADP ribose side chains. By this mechanism, PARP1 plays a role in diverse repair pathways including homologous recombination/non-homologous end joining (HRR/NHEJ). Presently, third generation PARP inhibitors are in use clinically. These drugs have resulted in meaningful clinical responses and an increase in survival in metastatic breast and ovarian cancer patients bearing BRCA-deficient or triple negative tumors. The Abbott lead compound, ABT-888, is a potent PARP1 inhibitor that sensitizes many cancer cells in-vitro and in-vivo to temozolomide. In the present work, we hypothesized that colon cancers would be sensitized to the DNA damaging chemotherapeutic agent, irinotecan by ABT-888. Since PARP1 is involved in DNA repair, we propose that its inhibition would increase irinotecan-induced DNA damage and cell death in colon cancer cells lines. Using the sulforhodamine B assay (SRB), significant synergy (I<1 indicates synergy) was observed between ABT-888 and irinotecan at concentrations as low as 0.06 μM (Table 1). Levels of synergy observed in the SRB assay correlated with levels of PARP1 inhibition measured biochemically in cell lysates. Furthermore, 24h post treatment combinations of ABT-888/SN38 resulted in increased G2/M cell cycle arrest and increased levels of DNA damage as determined by γH2AX staining and comet assay. Additionally, 48h post treatment increased levels of apoptosis were associated with this drug combination. In conclusion this study suggests that ABT-888 may be a clinically effective adjuvant to current colon cancer therapies that include the use of irinotecan. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 4692. doi:1538-7445.AM2012-4692
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».