NEUTRALIZATION OF TUMOR NECROSIS FACTOR IN PRECLINICAL MODELS OF SEPSIS
Notice bibliographique
Résumé
Tumor necrosis factor (TNFalpha), a cardinal early mediator of the innate host inflammatory response, has been an attractive target for therapeutic intervention in human sepsis. However, pooled data from 12 completed randomized controlled trials show only a very modest impact on mortality in a highly heterogeneous population of patients. To gain insight into the preclinical in vivo biology of TNFalpha that might aid in better identifying appropriate patient populations for therapeutic intervention, we undertook a systematic review of published reports of preclinical studies assessing the consequences of neutralization of TNFalpha in models of acute infection or inflammation. We identified 143 reports incorporating 484 unique experimental comparisons in seven different animal species. The effects of neutralization of TNFalpha in these were quite variable. Neutralization of TNFalpha was beneficial in endotoxemia, or after systemic challenge with gram-negative organisms, Staphylococcus aureus, or Group B streptococci. On the other hand, neutralization was detrimental in infections caused by Streptococcus pneumoniae, Candida spp., or intracellular pathogens such as Listeria and Mycobacterium tuberculosis, and in models of pneumonia. Treatment was more efficacious when delivered before infectious challenge, and the therapeutic signal increased as the baseline mortality in the placebo group increased. Evidence of neutralization of TNFalpha bioactivity, and of attenuation of inflammation, was typically accompanied by evidence of impairment of antimicrobial defenses. Multiple specific and nonspecific therapeutic strategies were identified. We conclude that the beneficial effects of TNF in systemic inflammation occur at the cost of impaired antimicrobial defenses, and that a better understanding of the consequences of neutralization of TNFalpha in vivo could aid in better defining optimal patient populations for therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,009 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».