Abstract CT205: A phase I dose-escalation study of trametinib (T) in combination with continuous or intermittent GSK2126458 (GSK458) in patients (pts) with advanced solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objectives: The primary objectives were to assess safety, tolerability and the maximum tolerated dose (MTD) for the combination of the PI3K/mTOR inhibitor GSK458 and the MEK inhibitor T. Methods: Pts with selected advanced solid tumors enriched for MAPK and PI3K pathway alterations, ECOG PS 0/1, with no history of diabetes, retinopathy or uncontrolled CNS disease were eligible. Three dosing schedules were evaluated: continuous (cont) once daily (QD) GSK458 and T; cont twice daily (BID) GSK458 and QD T; and intermittent (int) BID GSK458 (4 days on/10 days off) and cont QD T. Dose escalation followed a 3+3 design with dose limiting toxicity (DLT) evaluation during the first 28 days (NCT01248858). Results: From Dec/10-Oct/13, 69 pts were enrolled. The most frequent tumor types were colorectal (CRC) 29%, breast 16%, non-small cell lung (NSCLC) 10%, and pancreas 10%. A total of 12 dose levels were explored and 8 pts experienced DLTs that were reversible (Table). The MTD was exceeded at 0.5mg QD GSK458/2.0mg QD T and 0.5mg BID GSK458/1.5 mg QD T. Dose escalation was stopped before the MTD was defined for int GSK458 dosing because the tolerability of the combination was not improved. The most commonly reported drug-related AEs (≥20%) included rash 72%, diarrhea 54%, vomiting 33%, fatigue 30%, decreased appetite 23%, and stomatitis 22%, with dose interruptions for 51% of pts treated. No RECIST responses were observed. Stable disease >22 weeks occurred in 7 pts (KRASmt CRC, ocular melanoma, renal cell, KRASmt ovary (2), KRASmt small bowel, and KRASmt NSCLC). Conclusion: The MTDs of cont QD dosing are 1.0mg GSK458/1.5mg T and 2.0mg GSK458/1.0mg T. Tolerability of the combination was limited by rash, GI toxicity, fatigue and anorexia. A recommended phase 2 dose and schedule was not defined despite exploring alternative schedules including twice daily and intermittent dosing of GSK458. No further clinical development of the combination is planned. CohortGSK458TDLT(s)/EvaluableDLT event(s)10.5mg QD0.5mg QD0/320.5mg QD1.0mg QD0/431.0mg QD0.5mg QD0/440.5mg QD1.5mg QD0/551.0mg QD1.0mg QD1/6G2 folliculitis61.5mg QD1.0mg QD1/8G3 diarrhea70.5mg QD2.0mg QD3/5G3 stomatitis; G3 hypertension & G1 elevated troponin; G3 hypophosphatemia & G2 diarrhea82.0mg QD1.0mg QD0/691.0mg QD1.5mg QD0/7100.5mg BID1.5mg QD2/6Asymptomatic20% decrease LVEF; G3 mucositis110.5mg BID int1.5mg QD1/7G3 central serousretinopathy120.75mg BID int1.5mg QD0/5 Citation Format: Philippe L. Bedard, Juneko E. Grilley-Olson, Mark Cornfeld, Leanne Cartee, Susan Warwick, Albiruni A.R. Razak, Lee-Anne Stayner, Yuehui Wu, Rebecca Greenwood, Veronica Viana-Gilmartin, Carrie B. Lee, Johanna Bendell, Howard A. Burris, Luca Gianni, Cristiana Sessa, Jeffrey R. Infante, Angelica Fasolo. A phase I dose-escalation study of trametinib (T) in combination with continuous or intermittent GSK2126458 (GSK458) in patients (pts) with advanced solid tumors. [abstract]. In: Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2014 Apr 5-9; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2014;74(19 Suppl):Abstract nr CT205. doi:10.1158/1538-7445.AM2014-CT205
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».