DJ-1/PARK7 is an important mediator of hypoxia-induced cellular responses
Notice bibliographique
Résumé
In cancer, DJ-1/PARK7 acts as an oncogene that drives Akt-mediated cell survival. Although amplification of DJ-1 has been described in several types of tumors, the mechanistic basis of DJ-1's oncogenic effect remains incompletely understood. A tumor's ability to adapt to hypoxia is absolutely critical for its survival and progression, and this adaptation is largely mediated by the transcription factor HIF1. The stabilization of HIF1 subunits during hypoxia is at least partly dependent on the PI3K/Akt/mTOR pathway. We hypothesized that DJ-1, a positive regulator of Akt when over-expressed, might be involved in regulating HIF1 transcriptional activity under hypoxic conditions. Our results show that loss of DJ-1 in human cell lines and transformed mouse fibroblasts decreases the transcription of a variety of HIF1-responsive genes during hypoxia. Moreover, DJ-1 expression is critical for the Akt and mTOR activities that sustain HIF1 stability. Surprisingly, DJ-1 also regulates the activity of the metabolic sensor AMPK, especially during hypoxia. Finally, DJ-1 appears to protect cells against hypoxia-induced cell death and is required for their adaptation to severe hypoxic stress. Our work positions DJ-1 as an upstream activator of HIF1 function in cancer cells and establishes that DJ-1's oncogenic activity stems from its ability to increase a cell's resistance to hypoxic stress through DJ-1's regulatory effects on mTOR and AMPK. The discovery of these functions of DJ-1 strengthens the case for the development of therapeutics that target DJ-1 activity in cancer cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».