Structural Requirements for the Activation of Escherichia coli CTP Synthase by the Allosteric Effector GTP Are Stringent, but Requirements for Inhibition Are Lax
Notice bibliographique
Résumé
Cytidine 5'-triphosphate synthase catalyzes the ATP-dependent formation of CTP from UTP using either NH(3) or l-glutamine (Gln) as the source of nitrogen. GTP acts as an allosteric effector promoting Gln hydrolysis but inhibiting Gln-dependent CTP formation at concentrations of >0.15 mM and NH(3)-dependent CTP formation at all concentrations. A structure-activity study using a variety of GTP and guanosine analogues revealed that only a few GTP analogues were capable of activating Gln-dependent CTP formation to varying degrees: GTP approximately 6-thio-GTP > ITP approximately guanosine 5'-tetraphosphate > O(6)-methyl-GTP > 2'-deoxy-GTP. No activation was observed with guanosine, GMP, GDP, 2',3'-dideoxy-GTP, acycloguanosine, and acycloguanosine monophosphate, indicating that the 5'-triphosphate, 2'-OH, and 3'-OH are required for full activation. The 2-NH(2) group plays an important role in binding recognition, whereas substituents at the 6-position play an important role in activation. The presence of a 6-NH(2) group obviates activation, consistent with the inability of ATP to substitute for GTP. Nucleotide and nucleoside analogues of GTP and guanosine, respectively, all inhibited NH(3)- and Gln-dependent CTP formation (often in a cooperative manner) to a similar extent (IC(50) approximately 0.2-0.5 mM). This inhibition appeared to be due solely to the purine base and was relatively insensitive to the identity of the purine with the exception of inosine, ITP, and adenosine (IC(50) approximately 4-12 mM). 8-Oxoguanosine was the best inhibitor identified (IC(50) = 80 microM). Our findings suggest that modifying 2-aminopurine or 2-aminopurine riboside may serve as an effective strategy for developing cytidine 5'-triphosphate synthase inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».