Dynamin‐related protein 1 (Drp1)‐mediated diastolic dysfunction in myocardial ischemia‐reperfusion injury: therapeutic benefits of Drp1 inhibition to reduce mitochondrial fission
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial fission, regulated by dynamin‐related protein‐1 (Drp1), is a newly recognized determinant of mitochondrial function, but its contribution to left ventricular (LV) impairment following ischemia‐reperfusion (IR) injury is unknown. We report that Drp1 activation during IR results in LV dysfunction and that Drp1 inhibition is beneficial. In both isolated neonatal murine cardiomyocytes and adult rat hearts (Langendorff preparation) mitochondrial fragmentation and swelling occurred within 30 min of IR Drp1‐S637 (serine 637) dephosphorylation resulted in Drp1 mitochondrial translocation and increased mitochondrial fission. The Drp1 inhibitor Mdivi‐1 preserved mitochondrial morphology, reduced cytosolic calcium, and prevented cell death. Drp1 siRNA similarly preserved mitochondrial morphology. In Langendorff hearts, Mdivi‐1 reduced mitochondrial reactive oxygen species, improved LV developed pressure (92±5 vs. 28±10 mmHg, P <0.001), and lowered LV end diastolic pressure (10±1 vs. 86±13 mmHg, P <0.001) following IR Mdivi‐1 was protective if administered prior to or following ischemia. Because Drp1‐S637 dephosphorylation is calcineurin sensitive, we assessed the effects of a calcineurin inhibitor, FK506. FK506 treatment prior to IR prevented Drp1‐S637 dephosphorylation and preserved cardiac function. Likewise, therapeutic hypothermia (30°C) inhibited Drp1‐S637 dephosphorylation and preserved mitochondrial morphology and myocardial function. Drp1 inhibition is a novel strategy to improve myocardial function following IR.—Sharp, W. S., Fang, Y. H., Han, M., Zhang, H. J., Hong, Z., Banathy, A., Morrow, E., Ryan, J. J., Archer, S. L. Dynamin‐related protein 1 (Drp1)‐mediated diastolic dysfunction in myocardial ischemia‐reperfusion injury: therapeutic benefits of Drp1 inhibition to reduce mitochondrial fission. FASEB J. 28, 316–326 (2014). www.fasebj.org
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».