Computational Investigation of Darapladib and Rilapladib Binding to Platelet Activating Factor Receptor. A Possible Mechanism of Their Involvement in Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Platelet Activating Factor (PAF), the most potent inflammatory mediator, is involved in a wide range of pathophysiological actions. PAF signal transduction is mediated through PAF receptors (PAFR) that are coupled with several isoforms of G-proteins. PAF hydrolysis is mediated through specific enzymes clustered as PAF acetylhydrolases (PAF-AH). The plasma isoform is known as lipoprotein-associated PLA2 (Lp-PLA2), and is considered a marker, or a mediator in the mechanism of atherosclerosis. Darapladib and rilapladib are selective Lp-PLA2 inhibitors. They are, thus, proposed as a novel therapeutic approach for cardiovascular disease (CVD). The data derived from the computational methods used in this paper suggest that darapladib and rilapladib are potential PAFR antagonists, predicted to bind inside the PAF-binding site with a comparable binding affinity to the endogenous agonist (?G = –11.1 Kcal mol–1). Darapladib (?G = –10.6 Kcal mol–1) exhibited a higher affinity than rilapladib (?G = –8.2 Kcal mol–1). The fact that darapladib down-regulates PAFR expression, while PAFR inhibitors down-regulate the expression of CD36, could be the biochemical explanation in the observed necrotic core reduction, both in animals and humans. The reported results in conjunction with bibliographical data lead to the hypothesis that the involvement of darapladib and rilapladib in atherosclerosis could be through direct inhibition of PAF activity as well as modification of PAF metabolism.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».