Age-Dependent Rescue by Simvastatin of Alzheimer's Disease Cerebrovascular and Memory Deficits
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) is now established as a progressive compromise not only of the neurons but also of the cerebral vasculature. Increasing evidence also indicates that cerebrovascular dysfunction may be a key or an aggravating pathogenic factor in AD, emphasizing the importance to properly control this deficit when aiming for effective therapy. Here, we report that simvastatin (3-6 months, 40 mg/kg/d) completely rescued cerebrovascular reactivity, basal endothelial nitric oxide synthesis, and activity-induced neurometabolic and neurovascular coupling in adult (6 months) and aged (12 months) transgenic mice overexpressing the Swedish and Indiana mutations of the human amyloid precursor protein (AD mice). Remarkably, simvastatin fully restored short- and long-term memory in adult, but not in aged AD mice. These beneficial effects occurred without any decreasing effect of simvastatin on brain amyloid-β (Aβ) levels or plaque load. However, in AD mice with recovered memory, protein levels of the learning- and memory-related immediate early genes c-Fos and Egr-1 were normalized or upregulated in hippocampal CA1 neurons, indicative of restored neuronal function. In contrast, the levels of phospholipase A2, enkephalin, PSD-95, synaptophysin, or glutamate NMDA receptor subunit type 2B were either unaltered in AD mice or unaffected by treatment. These findings disclose new sites of action for statins against Aβ-induced neuronal and cerebrovascular deficits that could be predictive of therapeutic benefit in AD patients. They further indicate that simvastatin and, possibly, other brain penetrant statins bear high therapeutic promise in early AD and in patients with vascular diseases who are at risk of developing AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».