Combinatorial Assembly of Small Molecules into Bivalent Antagonists of TrkC or TrkA Receptors
Notice bibliographique
Résumé
A library of peptidomimetics was assembled combinatorially into dimers on a triazine-based core. The pharmacophore corresponds to β-turns of the neurotrophin polypeptides neurotrophin-3 (NT-3), nerve growth factor (NGF), or brain-derived neurotrophic factor (BDNF). These are the natural ligands for TrkC, TrkA, and TrkB receptors, respectively. The linker length and the side-chain orientation of each monomer within the bivalent mimics were systematically altered, and the impact of these changes on the function of each ligand was evaluated. While the monovalent peptidomimetics had no detectable binding or bioactivity, four bivalent peptidomimetics (2c, 2d, 2e, 3f) are selective TrkC ligands with antagonistic activity, and two bivalent peptidomimetics (1a, 1b) are TrkC and TrkA ligands with antagonistic activity. All these bivalent compounds block ligand-dependent receptor activation and cell survival, without affecting neuritogenic differentiation. This work adds to our understanding of how the neurotrophins function through Trk receptors, and demonstrates that peptidomimetics can be designed to selectively disturb specific biological signals, and may be used as pharmacological probes or as therapeutic leads. The concept of altering side-chain, linker length, and sequence orientation of a subunit within a pharmacophore provides an easy modular approach to generate larger libraries with diversified bioactivity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».